保祿於公元50至52年第二次出外傳教，由敘利亞的安提約基雅出發。保祿認為不應帶馬爾谷去，因為他從旁非里雅離開他們，於是和巴爾納伯起了爭執 (宗15:36-39)。保祿遂揀選了息拉同行，他是耶路撒冷教會派往安提約基雅的重要人物之一 (宗15:40) 。他們沿陸路而行，先到敘利亞和基里基雅，後到呂斯特辣和到德爾貝。在呂斯特辣保祿收弟茂德為徒，在保祿所有的書信中都有提到他的名字。聖神阻止他們到彼提尼雅及亞細亞傳教，遂經夫黎基雅和迦拉達，繞過米息雅，到特洛阿。他們乘船到歐洲，在馬其頓的乃阿頗里上岸，到得撒洛尼及貝洛雅傳教。【夜間保祿見了一個異象，有個馬其頓人站著，請求他說：「請往馬其頓去，援助我們罷！」保祿既見了這異象，我們便推知是天主召叫我們給他們宣傳福音，便立即設法往馬其頓去。】 (宗16:9-10) 。
在斐理伯傳教時，保祿為一個(附占卜之神的)女孩驅魔 (宗16:18)，也為了這事件，保祿與息拉一起被捕入獄，而且奇妙獲釋，並歸化獄卒 (宗16:19-40) 。我們從斐理伯人書中可以看得出他在那兒傳教是非常成功的。保祿在斐理伯期間住在里狄雅的家裏，大概有幾個月，直至他完成在斐理伯的傳教工作。這是首個「家居教堂」（Domus Ecclesia）。這是一段很有成果的日子，保祿在那裡建立了一些蓬勃的團體，也是他最念念不忘的團體。他在那裡也得到不少回報，保祿在極度需要的時候，只願接受由他們而來的饋贈（斐4:18）。
後來他們到得撒洛尼及貝洛雅傳教。保祿到了格林多後，曾先後寫了兩封信給得撒洛尼的教會，這是現存最早的兩封保祿書信，也是新約27卷書中最早的作品，約寫於耶穌升天後20年。弟茂德探訪得撒洛尼教會後，回到格林多向保祿報告（得前3:6）。保祿於是寫了一封信給他們，即我們所稱的《得撒洛尼前書》。在這信中我們得知，弟茂德除帶來了得撒洛尼的好消息外，也提到那裡有人對保祿頗有微言，保祿遂在信中為自己辯護（得前2:1-12）。保祿又關心到他們的道德生活（得前4:3-8），並肯定地告訴他們有關主再來的事（得前5:2）。第一封信發出後不久，當保祿正專心在格林多傳道之際，他又聽聞得撒洛尼教會中，有些人竟誤解了有關主再來臨的道理，遂又再寫信給他們，即我們所稱的《得撒洛尼後書》。信中保祿指摘那些為了等待主的再來，而什麼也不做，游手好閒，多管閒事的人，並給他們下令說：【誰若不願工作，就不應當吃飯。】（得後3:10）。
從《得撒洛尼前書》3章1-2節， 我們得知弟茂德在雅典與保祿會合，不過後來又被保祿派遣，帶信前往得撒洛尼。當時新柏拉圖主義哲學使雅典人譏笑保祿所宣講的主題，即耶穌復活和救恩的喜訊(宗17:32-33) 。故此保祿在雅典的工作，大致可算是失敗的。